Σύμφωνα με τη Μυθολογία, ο θεός Ποσειδώνας, βοηθώντας το Δία στον αγώνα του κατά των Τιτάνων, κατεδίωκε σε στεριές και θάλασσες τον τρομερό γίγαντα Πολυβώτη. Φτάνοντας μπροστά στο νησί της Κω, απέσπασε με την τρίαινά του ένα κομμάτι του νησιού, το εκσφενδόνισε κατά του Πολυβώτη και τον έθαψε κάτω απ' αυτό. Αυτό το αποσπασμένο κομμάτι της κωακής γης είναι η Νίσυρος. Εκεί που βρίσκεται το στόμα του Πολυβώτη, δημιουργήθηκε το ηφαίστειο, ενώ οι περιοδικές δονήσεις της γης δεν είναι τίποτε άλλο από το συνεχιζόμενο αγκομαχητό του στήθους του θαμμένου Τιτάνα.
Εφόσον ο Ποσειδών ήταν ο δημιουργός του νησιού, παρέμεινε και ο προστάτης του, γι αυτό και στο νησί υπήρχε ναός του Ποσειδώνα και πολλά νομίσματα της Νισύρου απεικόνιζαν την κεφαλή του θεού της θάλασσας. Ο μύθος εκφράζει και τους δεσμούς που είχε η Νίσυρος με τη Κω από τους μυθικούς χρόνους μέχρι σήμερα, δεσμούς πολιτικούς, ηθικούς, κοινωνικούς, οικονομικούς. Στη Νίσυρο, όπως αποκαλύπτουν πολλές επιγραφές, ζούσαν πολλοί Κώοι, όπως επίσης και στην Κω υπήρχε νισύρικη παροικία με το όνομα μάλιστα "Νισυρειάδαι". Και τα δύο νησιά είχαν κοινούς βασιλείς, εκστράτευαν από κοινού, είχαν τον ίδιο τύπο πολιτεύματος και μετείχαν στα ίδια κοινά.
Το όνομα του νησιού ανήκει πιθανότατα στα προελληνικά αιγαιακά τοπωνύμια. Ο Όμηρος αναφέρει τους κατοίκους της Νισύρου να παίρνουν μέρος, μαζί με τους άλλους νησιώτες, στην τρωική εκστρατεία. Τους Νισυρίους βρίσκουμε και στους φορολογικούς καταλόγους της αθηναϊκής συμμαχίας. Λάτρευαν τον Δελφίνιο Απόλλωνα, όπως και τον πελασγικό Ποσειδώνα, ιερό του οποίου υπήρχε στους σημερινούς Πάλους, όπου βρίσκονταν κι οι παλιές θερμοπηγές του νησιού. Σωζόμενες αναθηματικές στήλες μας μιλούν για την εξαιρετική θέση που κατείχε στην λατρεία των αρχαίων κατοίκων ο Μιλείχιος Ζευς, η θεά Τύχη, ο Ερμής κλπ.
Οι ιστορικές τύχες της Νισύρου είναι κοινές με εκείνες των νησιών του ΝΑ Αιγαίου. Ο 5ος και ο 4ος αιώνας π.Χ. αποτελούν την περίοδο της μεγάλης ακμής του νησιού. Η Νίσυρος καταχτιέται από τους Πέρσες, απελευθερώνεται από τους Αθηναίους, μετέχει στην αθηναϊκή συμμαχία, περιέρχεται στην κυριαρχία των Μακεδόνων για να αποτελέσει τελικά τμήμα της ρωμαϊκής αυτοκρατορίας. Την ρωμαϊκή και βυζαντινή ειρήνη, που επέτρεψαν στα νησιά να ευημερήσουν, μια κι ήσαν γέφυρες ανάμεσα στην Ανατολή και τη Δύση, ακολουθούν αιώνες συμφορών, τρόμου και ανασφάλειας που εγκαινιάζονται με τις αραβικές επιδρομές. Οι θάλασσες δεν παρέχουν πια ασφάλεια και οι πληθυσμοί απομακρύνονται από τις ακτές. Χαρακτηριστικό παράδειγμα στη Νίσυρο η αρχαία Νίκαια, που εγκαταλείφθηκε και οι κάτοικοί της έχτισαν νέο οικισμό σε ορεινή οχυρή τοποθεσία, τα Νικειά.
Από τότε κι έπειτα οι πληροφορίες είναι αποσπασματικές. Πειρατές λυμαίνονται την περιοχή. Η Νίσυρος περιέρχεται στους Ιππότες της Ρόδου το 1312. Οι Ιππότες σημάδεψαν τη παρουσία τους με τα πέντε φρούρια που έχτισαν σε διάφορες στρατηγικής σημασίας τοποθεσίες του νησιού. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το κάστρο του Μανδρακιού, μέσα στο οποίο βρίσκεται το μοναστήρι της Παναγίας της Σπηλιανής, που η ίδρυση του χρονολογείται γύρω στο 1600.Το 1522 οι Τούρκοι κατέλαβαν τη Ρόδο, την οποία μαζί με τα άλλα νησιά υπήγαγαν στο ιδιότυπο προνομιακό καθεστώς των "μακτού". Το 1912 τους Τούρκους διαδέχονται οι Ιταλοί και με την λήξη του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου η Νίσυρος, μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα ενσωματώνεται στην Ελλάδα.
Επίσης η Νίσυρος έχει έντονη βυζαντινή παρουσία με πολλές παλαιοχριστιανικές βασιλικές και με ξωκλήσια διάσπαρτα σε όλο το νησί με περίφημες τοιχογραφίες, που παρουσιάζουν ιδιαίτερο αρχαιολογικό και τουριστικό ενδιαφέρον. Η προσπέλαση στα ξωκλήσια αυτά γίνεται από γραφικά λιθόστρωτα μονοπάτια.
Το πολιτιστικό περιβάλλον της Νισύρου, όπως αυτό εκφράζεται από τα μνημεία της προϊστορικής της περιόδου, καθώς επίσης και της κλασσικής, βυζαντινής και νεότερης εποχής, παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, γιατί συνδέεται άμεσα με τον τουρισμό του νησιού, αφού τα πολιτιστικά αυτά στοιχεία αποτελούν παράγοντες τουριστικής έλξης.
Τα αρχαιότερα μνημεία ανήκουν στη νεολιθική εποχή. Από την κλασσική αρχαιότητα σώζεται σε πολύ καλή κατάσταση η ακρόπολη της αρχαίας πόλης, το Παλαιόκαστρο. Πρόκειται για ένα από τα λαμπρότερα έργα της αρχαιότητας, κυρίως λόγω της πολύ υψηλής κατασκευαστικής του ποιότητας. Το συνολικό μήκος της οχύρωσης είναι πολύ μεγάλο. Το δυτικό και βόρειο τμήμα του λόφου καταλήγει σε μια απόκρημνη βραχώδη ακτή, η οποία αποτελεί μια φυσική οχύρωση του λόφου προς τη θάλασσα. Τείχος και γκρεμός, οριοθετούν μια έκταση συνολικού εμβαδού 130 περίπου στρεμμάτων, με συνολική περίμετρο, σχεδόν 2 χιλιόμετρα. Τα στοιχεία που χαρακτηρίζουν την πολυτέλεια του έργου και παίζουν σημαντικό ρόλο στην μακροβιότητα του μνημείου, είναι η υψηλή ποιότητα της οικοδομικής τεχνολογίας του τείχους, η ανθεκτικότητα του δομικού υλικού και το μέγεθος των λιθοπλίνθων (το βάρος κάποιων φθάνει τους 3,5 τόνους).
